脑胶质瘤是是一种恶性致命的脑癌，发病率高，占颅脑肿瘤的40%～50%。脑胶质瘤恶性程度高, 常规治疗后易复发，死亡率高。大多数患上复发性胶质瘤的患者，平均只能活6-9个月。脑胶质瘤的治疗技术近些年几乎毫无突破，患者急需更好的治疗方法。

近日，有美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）领导的一项临床试验表明，对于患复发性胶质瘤的患者而言，手术前采用免疫治疗药物（派姆单抗Keytruda(Pembrolizumab)）进行治疗比在手术后采用药物治疗更有效，患者的平均生存期翻倍。

 

这项研究第一次发现免疫检查点抑制剂药物派姆单抗可有效治疗复发性胶质瘤患者。研究由UCLA的DavidGeffen医学院分子和医学药理学教授Robert Prins和神经肿瘤学教授Timothy Cloughesy博士领导完成，于近日发表在《Nature Medicine》上。

 

在这项研究中，在手术前进行派姆单抗免疫抑制剂治疗的患者的平均生存期是手术后进行药物治疗的患者的两倍。

 

近年来免疫抑制剂已经被证明可以激活机体免疫系统摧毁癌细胞，可以有效治疗晚期、转移性癌症。PD-1免疫抑制剂充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。

Prins 教授认为这个结果非常令人振奋。 “这是表明免疫治疗可以为恶性脑癌患者带来益处甚至帮助预防复发。”这项临床试验在美国7个医学中心进行，共有35个患复发性脑胶质瘤的患者参与实验，并进行手术切除肿瘤。其中16人在手术前接受派姆单抗治疗，19人在手术后接受派姆单抗治疗。结果发现术前接受治疗的患者平均生存期为417天，而术后接受治疗的患者的生存期只有228天。

 

派姆单抗是一种可以抑制免疫检查点蛋白PD-1的抗体，PD-1可以阻止T细胞攻击癌细胞。而癌细胞通常会使用PD-1使T细胞失能。但是利用派姆单抗这样的药物抑制PD-1可以激活免疫系统更好地攻击癌细胞。Cloughesy 说“实验通过在术前进行免疫治疗，激活了肿瘤中失能的T细胞，而这有助于帮助病人存活更久，”。在癌症患者体内，如果抗原特异性T细胞存在，但被肿瘤及周围的环境抑制，那么就可以在手术前使用药物激活这些细胞。相反，手术后再使用药物则无法刺激这些T细胞。这项发现太及时了，因为过去20年来胶质瘤的治疗几乎毫无进展。

 

派姆单抗在国内的上市情况

生产厂家：默沙东

2018年7月25日，K药上市；

2018年9月19日，K药开售。

派姆单抗适应症

• 黑色素瘤：一线治疗BRAF突变阳性或野生型晚期黑色素瘤；二线治疗Yervoy治疗后复发的黑色素瘤。

• NSCLC：二线治疗PD-L1阳性NSCLC。

• 头颈癌：含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。

• 复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管癌结合部腺癌。

• 复发的局部晚期或转移性的Merkle细胞皮肤癌肿瘤，成人儿童均可

• 霍奇金淋巴瘤

• 尿路上皮癌

• 宫颈癌

• 原发性纵膈大B细胞淋巴瘤

• 高微卫星不稳定的实体瘤

 

使用剂量：

KEYTRUDA为2mg / kg30分钟内静脉滴注给药，每3周为一个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。

 

如何预测PD-1的效果？

 

PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%-30%；究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：

（1） PD-L1表达

 

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。

 

研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。

 

在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤，而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

 

（2） MSI（微卫星）检测

 

微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况，与肿瘤的发生密切相关。

 

研究表明，如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态，即MSI-H，使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态（MSI-L）和微卫星稳定的状态（MSS）。所以，MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

 

（3） 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测

 

肿瘤突变负荷高，从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中，按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，相差6倍！所以，TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

 

（4） 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测

 

通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。

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