德克萨斯大学安德森癌症中心的一项研究确定了癌症细胞的一个新的治疗靶点,并解释了名为亚胺普利酮的新型抗癌药物是如何通过诱导血癌(如急性髓系白血病(AML)和套细胞淋巴瘤)中的癌细胞死亡而发挥作用的。
该研究揭示了线粒体中的一个靶点,称为酪蛋白水解蛋白酶P (ClpP),它在激活时分解线粒体内的蛋白质,这一过程被称为线粒体蛋白水解。一种名为亚胺普利酮的新型抗癌药物被证明可以激活ClpP,并通过线粒体蛋白水解导致癌细胞死亡。 不管常见的肿瘤抑制因子p53是否以任何形式存在,ONC201和Onc212这两种药物都能发挥作用。5月2日,由白血病教授Michael Andreeff,M.D.,和白血病助理教授Jo Ishizawa,M.D.,领导的研究结果发表在《癌症细胞》(Cancer Cell)网络版上。 尽管新开发的靶向药物,大多数血液恶性肿瘤和实体瘤仍然无法治愈。这基本上包括了所有p53突变患者,安德烈夫说。因此,迫切需要具有新作用机制的抗肿瘤药物。我们的研究结果支持亚胺普利酮和其他CLPP激活剂在人类癌症中的临床发展。 通过体外和体内模型,研究小组证明,敲除或过度表达失活突变clpp可诱导对onc201和onc212的完全抵抗,表明clpp的激活对药物引起的细胞死亡至关重要。通过广泛的结晶学研究,研究小组确定了药物在CLPP上的确切结合位点和结合模式,并演示了它们如何增加蛋白酶活性。 尽管Onc201正在早期的AML和其他癌症的临床试验中,而且其临床前疗效已经在许多癌症模型中得到证实,但其成功背后的直接目标仍然是难以捉摸的。已对onc212进行了临床前毒理学研究,并计划在不久的将来进行临床试验。 Ishizawa说:“在原发性AML中从未报道过CLPP的缺失或突变,这表明CLPP可能是AML分子和细胞遗传学亚群的一个有效靶点。”“我们的数据表明,CLPP水平最低的患者样本对CLPP过度激活不太敏感。因此,CLPP的水平可以作为一个生物标记物来识别最有可能对这种治疗有反应的AML患者。” 安德烈夫补充说,需要对更多患者进行进一步研究,以确定最有可能预测反应的CLPP表达阈值。 这项研究是由MD Anderson和Oncceutics,Inc.于2015年1月发起的战略联盟和研究合作所完成的,旨在进一步开发和确定Onc201和Onc212等抗癌药物的潜在临床用途。 安德森医学博士研究团队成员包括:Takenobu Nii,博士;Ran Zhao;Lauren Heese;Vivian Ruvolo;Yuki Nishida,M.D.,博士;Kensuke Kojima,M.D.,博士;Gautam Borthakur,M.D.;Hagop Kantarjian,M.D.,所有白血病部门;Eric Davis,M.D.;和Man Chun Ma,淋巴瘤和骨髓瘤部门;Wencai Ma,M.D.,博士。生物信息学与计算生物学系博士;基因组医学系博士托德·林克。 其他参加者包括:多伦多玛格丽特公主癌症中心;多伦多大学;日本萨加大学;费城肿瘤学公司。 该研究由国立卫生研究院(P30CA016672和P50CA100632)、白血病和淋巴瘤学会、加拿大健康研究所、MARS创新、安大略癌症研究所、安大略研究和创新部、玛格丽特癌症中心中心、长期HER部资助。安大略省的Alth和Planning,白血病和相关疾病的Barbara Baker主席,为纪念Amanda Marie Whittle的Paul和Mary Haas遗传学主席,以及NIH白血病孢子职业发展计划。 这项研究也得到了骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病MOON SHOT™的支持,这是MD安德森MOON SHOTS计划™的一部分,是一项协作性工作,旨在加速科学发现向拯救患者生命的临床进展发展。安德烈夫是肿瘤科学顾问委员会的成员,也是肿瘤科学的股东。
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