由于RKMAPKRK通路再激活造成的RKBＲAFRK抑制剂耐药，根据上述机制已展开对应的研究。其中，因BＲAFRK抑制剂可再激活RKMEK/EＲKRK信号，联合使用MEKRK抑制剂则可以阻断这一过程，从而克服单用BＲAFRK抑制剂出现的耐药现象。

研究表明，BＲAFRK抑制剂耐药的肿瘤细胞对RKMEKRK抑制剂有很高的敏感性，因RK此RKMEKRK抑制剂的靶向药物治疗可能成为BＲAFRK抑制剂耐药的黑色素瘤的有效替换治疗药物。

Ⅲ期临床试验显示，试验性RKMEKRK抑制剂RKcobimetinibRK和RKvemurafenibRK合并用药有助于晚期黑色素瘤患者获得更长久的无进展生存期。该研究选取RK495RK例既往未治疗的、BＲAFV600突变阳性的、不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤患者，随机分配给予RKvemurafenibRK(RK960RKmg，2RK次/d)RK或RKvemurafenibRK联合RKcobimetinib(RK60RKmg，1RK次/d)RK。

联合用药组较单药组显示出更优的中位RKPFS(RK12．RK3RK个月RKvsRK7．RK2RK个月，PRK＜RK0．RK01)RK、中位RKOS(RK22．RK3RK个月RKvsRK17．RK4RK个月，PRK=RK0．RK005)RK和RK1RK年OS(RK74．RK5%RKvsRK63．RK8%RK)RK，见表RK1。联合用药组的不良反应多发生于用药初期，反应比较温和。

一项研究将RK38RK例RKBＲAFV600突变阳性的转移性黑色素瘤患者分为RKvemurafenibRK与RKcobimetinibRK联合用药和RKvemurafenibRK单药组，结果显示，联合用药组急性肾损伤(RKacuteRKkidneyRKinjury，AKI)RK的发生率比单药组低60%。鉴于其目前良好的效果，2015RK年RK11RK月FDARK批RK准RKcobimetinibRK和RKvemurafenibRK联RK合RK用RK于BＲAFV600突变阳性的黑色素瘤患者。

黑色素瘤靶向药物的联合用药可提高疗效，联合用药较单药治疗可提高RKPFS、OＲＲRK和RKCＲＲ，并减少药物不良反应。因此联合用药为现今的研究热点，其中以RKdabrafenibRK和RKtrametinibRK联用及Ⅲ期临床试验用药为研究热点，其中包括针对RKdabrafenib和RKtrametinibRK抑制剂与磷脂酰肌醇RK3-激RK酶RK(PI3K)RK和蛋白激酶RKB(RKproteinkinaseRKB，AKT)RK抑制剂等联合用药的早期临床试验以及其与免疫疗法联用的探索。