恶性程度的组织学评估必须基于核分裂象的数量及病变的大小，且核分裂象是主要的参考指标。核分裂像大于10个/50HPF为高度恶性，核分裂象小于10个/50HPF则考虑为低度恶性；最大直径小于5cm的肿瘤常为良性。原发性完全切除GIST的危险程度评估推荐采用美国国立卫生研究院提出的4级分类方案。
为更合理地选择患者进行辅助治疗，有学者建议用12项指标包括2项肉眼播撒指标（包括肝转移和腹膜播散）、5项显微镜下播散指标（包括淋巴结转移，血管、脂肪、神经和黏膜浸润）及5项组织形态学指标（包括核分裂象大于或等于10个/50HPF，肌层浸润、肿瘤坏死、围绕血管呈簇状排列和明显的异型性）建立GIST患者的预后体系。
GIST的标本固定和巨检取材观察非常重要。标本充分固定后，一般要求在肿瘤最大直径上每厘米最少应有一块组织被取材。取材时见坏死、异常的区域、边缘、肿瘤与周围结构的关系，要记录和标记，必要时，增加取材。
GIST的病理诊断必须依据大体病理学、组织病理学和免疫组织化学检测得出。通过仔细观察HE切片，合理应用多种免疫组化方法，结合临床病史综合分析，可与其他梭形细胞肿瘤鉴别。
对CD117阴性、CD34阳性的病例，需与孤立性纤维肿瘤鉴别，尤其是对原发于胃肠道外的病例，联合应用WT⁃1和DOG⁃1对GIST的诊断与鉴别诊断有较大帮助，WT⁃1和DOG⁃1在孤立性纤维性肿瘤中的表达很低或不表达。个别特殊的病例，建议做KIT与PDGFRa基因突变检测，以指导临床治疗。
由于对GIST基因突变认识的进一步提高，使GIST的诊断率显著提高，使GIST的治疗取得了划时代的进步。分子检测不仅可用于指导临床治疗和预测分子靶向治疗药物的疗效，还有助于疑难病例的诊断和鉴别。
正确的病理诊断对实现GIST个体化治疗有着非常重要的临床价值。对GIST的诊断及治疗应遵循《中国胃肠道间质诊断治疗共识（2013年版）解读》。传统的放疗和化疗对GIST几乎无效，外科手术切除是其首选治疗方法。格列卫的临床应用使GIST的治疗发生了重大改变，为部分晚期GIST患者带来了延长生存期的疗效。
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