众所周知,丙型肝炎(简称丙肝)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的一种严重危害人类健康的传染性疾病。近年来的流行病学调查表明,全球HCV病毒感染率为2.8%,约1.85亿,其中慢性感染者约80.2万人。我国HCV流行率为0.43%,再加上高危人群和高发地区的HCV感染者,约为1000万例,由于丙肝无有效疫苗预防,并且发病比较隐匿,漏诊率高,容易慢性化,一旦感染很容易发展为肝硬化或者肝癌,因此对丙肝患者抗HCV治疗非常重要。
HCV属RNA病毒,基因组共编码10个蛋白,从N端至C端依次为Core-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B。但是,HCV基因组的序列差异很大,目前已发现6个基因型。我国丙肝患者主要以基因1b型为主,其次是基因2型、基因3型和基因6型。HCV感染后其基因组RNA仅在细胞质中复制、翻译,并不发生病毒基因组入核及整合到宿主染色体上的过程,因此患者一定要坚定信念,丙肝经过有效治疗后可以被彻底治愈。
聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)联合应用利巴韦林(RBV)简称PR方案,曾经是治疗慢性丙肝的标准治疗方案,也是我国主要的治疗方案,但该方案的使用常因患者难以耐受干扰素或利巴韦林导致的不良反应而受到限制。直接抗病毒药物(DAAs)在治疗时具有耐受更好、适应证更广、疗程更短等优势,将丙肝的治疗迈入了一个新高度。目前丙肝直接抗病毒药物(DAAs)主要包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂三大类。通过DAAs联合治疗后,持续病毒学应答率(SVR)可达90% ,下面给大家介绍一下DAAs药物。
欧美国家及中国最新丙肝
相关指南推荐的DAAs联合方案
目前,欧美国家已批准上市的口服DAAs:西米普韦(simeprevir,SMV)、阿那匹韦(asunaprevir,ASV)、帕利瑞韦(paritaprevir,PTV)属于NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂,索非布韦(sofosbuvir,SOF)属于NS5B聚合酶抑制剂,达沙布韦(dasabuvir,DSV)、雷迪帕韦(ledpasvir,LDV)、奥比他韦(ombitasvir,OBV)、达卡他韦(daclatasvir,DCV)属于NS5A蛋白抑制剂。
1.1 基因1型目前,无干扰素治疗方案有如下几种:SOF+LDV方案、SOF+DCV方案、PTV/利托那韦(ritonavir)+OBV+DSV方案、SOF+SMV方案、ASV+达卡他韦(daclatasvir,DCV)方案。
1.1.1 ASV+DCV方案伴或不伴肝硬化患者,疗程均为24周。
1.1.2 SOF+LDV方案无肝硬化患者疗程12周。代偿期肝硬化患者应加用RBV,疗程12周。如有RBV禁忌及不能耐受者,则不加用RBV,疗程延长至24周。该方案持续病毒学应答(SVR)率为93%~99%。
1.1.3 SOF+SMV方案该方案疗程为12周。伴肝硬化者需加用RBV。有RBV禁忌及不能耐受者则不加用RBV,疗程延长至24周。有数据显示,该方案治疗患者SVR率为93%~96%。
1.1.4 PTV/ritonavir+OBV+DSV方案基因1b型不伴肝硬化患者疗程为12周,伴肝硬化患者应联合RBV治疗12周;基因1a型不伴肝硬化患者联合RBV,疗程为12周。伴肝硬化患者联合RBV,疗程为24周。国外研究数据显示,该方案SVR率为91%~100%。
1.1.5 SOF+DCV方案 该方案疗程为12周,SVR率为98%。
1.2 基因2型目前,无干扰素治疗方案有2种:SOF+RBV、SOF+DCV方案。
1.2.1 SOF+RBV方案该方案疗程为12周。伴肝硬化患者,特别是经治患者,疗程应延长至16~20周。总体SVR率为95%。
1.2.2 SOF+DCV方案该方案疗程为12周。
1.3 基因3型目前,无干扰素治疗方案有2种:SOF+RBV、SOF+DCV方案。
1.3.1 SOF+RBV方案该方案疗程为24周。该方案初治及经治患者SVR率差异大。其中非肝硬化初治患者SVR率为94%,肝硬化初治者为87%,肝硬化经治者为60%。
1.3.2 SOF+DCV方案不伴肝硬化患者疗程12周。伴肝硬化患者,加用RBV治疗24周。
1.4 基因6型目前,无干扰素治疗方案有2种:SOF+LDV、SOF+DCV方案。
1.4.1 SOF+LDV方案具体治疗方案同基因1型。
1.4.2 SOF+DCV方案不伴肝硬化患者疗程为12周;伴肝硬化患者,加用RBV治疗24周。
HCV作为一种RNA病毒,其缺乏RNA依赖性RNA聚合酶的校对功能(可导致复制错配率增加)及具有高复制特性,所以在HCV感染宿主后,极易发生突变。这意味着感染一段时间后,每例丙肝患者HCV会同时出现多种不同序列组成但具有很高同源性的HCV变异株群体,称为准种。在自然情况下,准种包含占主导优势地位的野生株和部分复制能力弱的变异株。在药物压力作用下,之前的野生株会被抑制,而治疗前就存在耐药相关性突变(RAVS)的突变株则会存活下来,所以如果不规范治疗就会导致在治疗过程中病毒学突破或停药后的复发。
由各国最新的治疗指南中我们可以看出,无干扰素的 DAAs 联合治疗是未来丙肝抗病毒治疗的方向。无干扰素的 DAAs 联合治疗一方面可以提高丙肝治愈率,缩短疗程,减少不良反应,即使治疗失败或耐药,也有其他可选择药物; 另一方面,可以使失代偿期肝硬化患者对肝移植的需求降低,使肝移植前患者肝功能得到改善,预防肝炎复发及移植肝再感染。并且根据指南我们可以看到,SOF+DCV方案对于全基因型有效,并且整体效果很好。
但是由于近年来丙肝研究进展较快,不少新药在欧美上市之后还没有通过中国食品药品监督管理局(FDA)认证,所以对国内丙肝患者治疗产生了一定困扰。像目前治疗丙肝的最佳治疗方案欧盟组合【SOF+DCV方案】在国内尚未上市,该组合已被美国FDA、欧洲肝学会EASL、中国《丙肝防治指南》推荐为丙肝泛基因型治疗方案,特别对于干扰素不耐受、无应答、肝硬化、移植透析类患者均安全、适用。
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