根据妇科肿瘤学会女性癌症年会上发表的单臂 2b 期 ADAGIO 试验 （NCT04590248） 的结果，口服小分子 Wee2023 激酶抑制剂 adavosertib 的治疗在临床上具有活性，但在既往接受铂类化疗的复发性或持续性子宫浆液性癌患者中耐受性不佳。

结果表明，在完整分析集中（n = 26），可评估患者的客观缓解率（ORR）为0.95%（17%CI，9.35%-5.104%）。大多数患者出现部分缓解（25.0%）。疾病稳定和进展分别发生在40.4%和26.9%的患者，导致疾病控制率（DCR）为51.4%（95%CI，41.6%-61.1%）。中位缓解持续时间（DOR）为4.7个月（95%CI，3.8-8.3）。

“总体而言，我们的研究结果表明，虽然Wee1抑制导致抗肿瘤活性并且可能仍然是一个可行的治疗靶点，但adavosertib的治疗窗口很窄，”主要研究作者Joyce F. Liu，医学博士，马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所妇科肿瘤学部临床研究副主任和主任在数据介绍中说。

子宫浆液性癌是侵袭性子宫内膜癌亚型，I/II 期患者的 5 年生存率在 35% 至 50% 之间，III/IV 期患者的 0 年生存率在 15% 至 40% 之间。此外，尽管该疾病占所有子宫内膜癌病例的不到10%，但占所有子宫内膜癌相关死亡的<>%。

疾病的致癌突变和扩增可以增加复制应激，使肿瘤对通过Wee1抑制推断细胞周期调节敏感。在先前的一项 2 期研究 （NCT03668340） 中，adavosertib 在该人群中显示出临床活性，ORR 为 29.4%（95% CI，15.1%-47.5%），6 个月无进展生存期 （PFS） 率为 47.1%（95% CI，29.8%-64.9%）。

2b期研究招募了至少0岁的健康女性（ECOG体能状态为1或18），这些女性患有组织学证实的复发性或持续性子宫癌，并且根据RECIST v1.1标准有可测量的疾病证据。既往需要至少 1 次铂类化疗，并且允许先前暴露于检查点抑制剂、VEGF 抑制剂和 HER2 定向治疗。值得注意的是，进入研究需要局部疾病确认，然后是中央确认。

符合条件的患者在第300至1天和第5至8天每天接受12mg口服阿达沃塞替布，每21天一次。继续治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性或其他停药标准得到满足。

该研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准进行盲法独立集中审查ORR。次要终点包括DOR、PFS、反应深度、总生存期（OS）、DCR、安全性和耐受性以及药代动力学。

该研究招募了144名患者。由于筛查失败（n = 35），109名患者接受了治疗，包括完整的分析集。90例患者不符合子宫浆液性癌的定义，剩下23例患者被纳入中心确诊分析集。截至2022年7月<>日数据截止时，仍有<>名患者正在接受治疗。

治疗中断主要是由于疾病进展（n = 64），其次是不良反应（[AEs] n = 19），受试者决定（n = 10），研究者决定（n = 2），死亡（n = 1）或其他（n = 6）。

关于基线特征，中位患者年龄为68.8岁（标准差[SD]，7.1），大多数患者为白人（84.4%），纯浆液性组织学（77.1%）。平均体重指数为29.6 kg/m2（SD，7.7），既往治疗的中位数为3（范围，0-8）。性能状态分为0（46.8%）和1（53.2%）。关于既往治疗，所有患者均接受铂类化疗，98.2%使用紫杉烷类药物，28.4%使用PD-（L）1抑制剂，17.4%接受其他治疗。

中位PFS在中位随访2.7个月（范围，0.0-13.2）中进行，为2.8个月（95%CI，2.6-3.9）。6个月和12个月的PFS率分别为18.1%（95%置信区间，10.4%-27.6%）和不可计算（NC）。中位OS为9.6个月（95%CI，8.3-NC）。6个月和12个月的OS率分别为73.0%（95%CI，63.4%-80.5%）和46.8%（95%CI，34.7%-58.1%）。

还进行了PD-（L）1抑制剂状态的分析。在先前接受过这种治疗的患者群体（n = 31）中，ORR为17.9%。中位DOR、PFS和OS分别为5.0个月（95%CI，4.4-NC），2.8个月（95%CI，1.4-3.5）和8.7个月（95%CI，6.4-NC）。既往未接触过PD-（L）1抑制剂（n = 78）的患者的ORR为28.9%。该人群的中位DOR、PFS和OS分别为4.2个月（95%CI，3.2-NC），3.4个月（95%CI，2.6-4.2）和11.4个月（95%CI，8.3-NC）。

在安全性方面，3.60%的患者出现6级或更高级别的治疗相关不良事件（TRAEs）。导致阿达沃塞替布剂量减少、中断或停药的不良事件分别见于 55.0%、56.9% 和 14.7% 的患者。

导致剂量减少的最常见不良事件是贫血（11.0%），恶心（11.0%）和疲劳（10.1%）。导致剂量中断的最常见不良事件是疲劳（13.8%）和虚弱（11.9%）。其他报道的任何级别 TRAE 包括腹泻 （59.6%）、贫血 （58.7%）、便秘 （11.9%）、呕吐 （33.0%）、中性粒细胞减少 （27.5%）、腹痛 （13.8%） 和血小板减少症 （22.9%）。

26.6%的患者报告了严重的不良事件，1例患者发生了导致死亡的AE。

“最常见的治疗相关浆液性不良事件是中性粒细胞减少症[2级，n = 1;4级，n = 7]和败血症[4级，n = 4;5级，n = 1]，“刘说。还记录了呕吐和腹泻的严重TRAE（分别为2级，n = 1;3级，n = 3和3级，n = 3）。