根据在 2 年 ESMO 大会上发表的一项 04417621 期试验 （NCT2022） 的结果，在研 II 型 RAF 抑制剂纳波拉非尼与利内特基布、曲美替尼（Mekinist）或利博西利（Kisqali）联合使用对既往接受过治疗、不可切除或转移性黑色素瘤的患者表现出良好的疗效和可耐受的安全性。

在一项汇总分析中，这些组合在 85 例 NRAS 突变疾病患者中显示出有希望的疗效，所有组合的确认部分缓解 （cPR） 率为 21%，其中
 40% 的患者达到疾病稳定 （SD）。此外，疾病控制率为61%（95%CI，49%-71%）。该队列中 28% 的患者报告了疾病进展 （PD）。疾病控制率为61%（95%CI，49%-71%）。

“Naporafenib是一种口服生物可利用的小分子，”法国圣路易大学皮肤肿瘤学和CIC教授Céleste Lebbé博士，医学博士，博士说。“它是一种II型泛RAF抑制剂，对BRAF野生型和V600和CRAF都具有选择性。因此，它抑制了激酶信号传导，而不会在正常细胞中出现矛盾的激活风险。

该试验招募了不可切除/转移性BRAF V600突变或NRAS突变黑色素瘤患者。BRAF V600突变疾病患者需要接受最多2线先前的免疫治疗和1次先前的RAF抑制剂靶向治疗，无论是作为单一疗法还是与MEK抑制剂联合使用，才有资格参加该研究。NRAS突变组患者在转移情况下最多需要2线免疫治疗。

患者被随机分配接受口服萘非尼400mg，每日两次，联合利内特基布，曲美替尼或利博西利。Rineterkib以每日200mg的剂量给药，曲美替尼的剂量为每天0.5mg。Ribociclib以每天400mg的剂量给药，持续3周，1周休息。

在试验过程中，根据200期剂量扩展数据，将纳波非尼加曲美替尼方案调整为纳波拉非尼1mg每日两次和曲美替尼1mg每日<>次。

主要终点是总体响应率。次要终点包括安全性、耐受性、缓解持续时间、无进展生存期和DCR。

总体研究人群（n=134）的中位年龄为60岁（范围，20-86），大多数患者为男性（62%）。大多数患者的ECOG体能状态为0（63%）。患者接受 1、2 或至少 3 种既往方案，比例分别为 23%、50% 和 27%。

在BRAF V600突变组（n = 48）中，中位年龄为54岁（范围，20-81），56%的患者为男性。大多数患者的ECOG体能状态为0（60%），并接受了3种或更多既往治疗方案（52%）。

相比之下，在NRAS突变组（n = 86）中，中位年龄为64岁（范围，38-86），大多数患者仍然是男性（65%）。患者的ECOG表现状态主要为0（65%），2是最常见的既往治疗线数（55%）。

该试验的其他数据显示，没有BRAF V600突变疾病患者出现cPR;然而，13%的患者患有SD。DCR为13%（95%置信区间，5%-25%）。该组中大多数患者（63%）经历了PD。

接受含rineterkib组合治疗的BRAF V600突变疾病患者（n = 29）的DCR为7%（95%CI，1%-23%）。大多数患者进展（62%），2例患者出现SD。

在接受含曲美替尼组合的600.0mg剂量（n = 5）的BRAF V6突变性疾病患者中，DCR为0%（95%CI，0%-46%），所有患者均进展。在6名患者1 mg曲美替尼组中，DCR为33%（95%CI，4%-78%），其中2例达到SD，3例进展。

最后，在rineterkib组（n = 7）中，DCR为29%（95%CI，4%-71%）。3名患者患有PD，1名患者经历了SD.患者分别在rineterkib，曲美替尼8.0mg，曲美替尼0mg和ribociclib组中接受中位治疗8.3个月（范围，1.8-1.0），3.6个月（范围，1.9-0.4），6.6个月（范围，1.3-0.2）和6.2个月（范围，0.5-1.<>）。

在接受rineterkib（n = 29），曲美替尼0.5mg（n = 17），曲美替尼1mg（n = 24）和ribociclib（n = 15）治疗的NRAS突变人群中，DCR分别为62%（95%CI，42%-79%），71%（95%CI，44%-90%），71%（95%CI，49%-87%）和33%（95%CI，12%-62%）。患者的cPR发生率分别为21%、29%、25%和7%。

患者PD的发生率分别为31%、24%、17%和40%，SD发生率分别见41%、41%、46%和27%。治疗暴露的中位持续时间分别为2.9个月（范围，1.0-13.9），4.0个月（范围，1.0-13.2），3.4个月（范围，0.5-6.8）和1.8个月（范围，0.3-14.2）。

在安全性方面，96%的研究人群报告了任何等级的不良反应（AE）。任何级别最常见的不良事件是皮肤毒性，如皮疹（35%），痤疮样皮炎（28%）和斑丘疹（10%）。这些皮肤毒性大多为1级或2级。Lebbe指出，预防性皮肤护理在试验初期没有被强制要求，但现在已被引入。

截至 89 年 4 月 2022 日，总人群中的大多数患者 （54%） 已停止治疗。超过一半（17%）的疾病进展被列为停药的原因，17%的人因AE而停药（11%）。在数据截止时，<>%的患者正在进行治疗。

关于药代动力学，研究人员写了纳波拉非尼加利内特基布，曲美替尼或ribociclib的概况，其特征在于吸收相对较快。每日两次给药后，第2天的中位Tmax范围为96.3小时至85.15小时。此外，单药纳波非尼和纳泊拉非尼加任何其他药物在曲线范围内具有相似的Cmax和面积，表明没有发生药物/药物相互作用。

“我们可以合理地得出结论，这些结果值得对naporafenib组合进行进一步研究，特别是与ribociclib或trametinib在免疫耐药，NRAS突变黑色素瘤中的研究，”Lebbe说。

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