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艾乐替尼——新型肺癌ALK抑制剂

非小细胞肺癌(NSCLC)患者中棘皮动物微管相关蛋白-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因阳性率约为2-5%。随着精准医疗时代的到来，以EML4-ALK融合基因为靶点的抑制剂在很大程度上改善NSCLC患者的生活质量和预后。今天，绘佳医疗带您了解一下ALK抑制剂新药——艾乐替尼。

近年来，大量创新、高效的ALK抑制剂不断涌现，克唑替尼作为第一代ALK抑制剂早于2011年被FDA批准上市，另外，近年来三个2代的ALK酪氨酸激酶抑制剂，色瑞替尼、艾乐替尼和布格替尼（brigatinib）也相继被FDA批准，更多安全性较佳、选择性更高或活性更好的新型ALK抑制剂也正在开发当中。

艾乐替尼对ALK表现出了很强的选择性，能够克服克唑替尼耐药相关的突变(L1196M 、C1156Y和F1174L)，因此对产生耐药性的患者产生有益效果。在一线应用克唑替尼的ALK+ NSCLC患者出现中枢神经系统的进展或转移是很常见的，第2代ALK抑制剂艾乐替尼在一些研究中显示出了对中枢转移病灶的治疗活性，而且在体内外研究中发现艾乐替尼比克唑替尼及色瑞替尼更能有效地穿过血脑屏障（其在脑脊液中的谷浓度与体内游离药物谷浓度相当），但是尚缺乏一个准确、系统的临床疗效评估。两项Ⅱ期临床试验NP28673和NP28761评估了艾乐替尼600 mg/次、2 次/d 剂量时的安全性和有效性，同时也采用不同的评价标准（RECIST 1.1 and RANO-HGG criteria）专门评估了对克唑替尼耐药中枢转移病灶的治疗效果。NP28673 研究共招募 16个国家的138例患者，其中有基线CNS 转移的患者34例，NP28761 研究共招募来自美国和加拿大的87 例患者，其中有基线CNS 转移的患者16 例，入组病例均为克唑替尼治疗后进展的ALK阳性NSCLC患者。结果显示ORR分别为49.2%、47.8%。肿瘤缩小的患者对艾乐替尼持续应答的中位时间分别为11.2 、9.5个月。两项研究中有基线CNS转移患者其中枢转移病灶的ORR分别为64%（95%置信区间[CI]：49.2-77.1RECIST 1.1标准，其中CR率22%）和53.5%（95%置信区间[CI]：37.7-68.8 RANO-HGG 标准，其中CR率18.6%），中位 PFS 分别为10.8、11.1个月，两项研究中一共有8%的患者出现了中枢的进展。临床研究表明艾乐替尼具有良好的安全性和有效性，尤其对于耐克唑替尼的ALK+  NSCLC中枢转移病灶具有很好的控制和预防效。

参考文献：

Song Z, Wang M, Zhang A. Alectinib:a novel second generation anaplastic lymphom a kinase (ALK) inhibitor for overcomingclinically-acquired resistance [J].  ActaPharm Sin B, 2015, 5(1): 34-37.

Ou S H I, Jin S A, Petris L D, etal . Efficacy and safety of the ALK inhibitor alectinib  in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC)patients who have failed prior crizotinib: An open-label, single-arm, globalphase 2 study (NP28673) [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15 Suppl): 8008.

 Gandhi L, Shaw A, Gadgeel S M,  et al. A phase II, open-label, multicenterstudy of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer(NSCLC) U.S./Canadian popu lation who had progressed on crizotinib (NP28761)[J].  Ann NY Acad Sci , 2015, 117(7):254-270.

Efficacy of alectinib in centralnervous system metastases in crizotinib-resistant ALK-positive non-small-celllung cancer: Comparison of RECIST 1.1 and RANO-HGG criteria. Eur JCancer.2017V82N:27-33

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