EGFR-TKIs抗肿瘤作用机制全知道
目前上市的EGFR-TKIs的作用靶点主要是EGFR和HER2。第一代的EGFR-TKIs如吉非替尼、厄洛替尼等选择性结合细胞内酪氨酸激酶区，竞争性抑制了EGFR与ATP的结合，阻断了癌细胞增殖、生长、存活的信号通路传导，最终阻止癌细胞生长、转移和新血管生成，诱导癌细胞凋亡。绘佳健康带您了解。
第二代的EGFR-TKIs如阿法替尼，与第一代的不同点在于第二代的EGFR-TKIs不可逆的与ErbB受体家族结合，完全中断信号传导。其对T790M突变体也表现出有效抑制效果。
EGFR-TKIs耐药的分子机制
1、HER2自身异常引起的耐药
HER2自身基因的改变会引起对HER2抑制剂产生耐药，例如HER2基因扩增。
2、EGFR自身异常引起的耐药
常见的对EGFR抑制剂产生继发耐药的机制是EGFR的关键位点T790发生突变，即T790M，T790M能够显著增强EGFR与ATP 的亲和力，从而消弱吉非替尼和厄洛替尼等第一代EGFR-TKIs的治疗效能。约有50%的继发性耐药样本中检出T790发生突变。
3、旁路激活耐药
ErbB受体家族下游通路被其他分子激活，这种耐药机制叫做“旁路激活”耐药。
MET基因扩增是导致 EGFR-TKIs 治疗失败的旁路激活耐药机制。成肝细胞生长因子(HGF)配体，与上皮细MET受体结合而使 MET激酶自磷酸化，可激活PI3K/Akt/mTOR、Ras/Raf/MAPK 信号通路。信号通路活化最终分别导致肿瘤细胞侵袭 / 转移、存活、增殖，绕过了 EGFR 信号通路的阻断机制，从而导致 EGFR-TKI 耐药。
在厄洛替尼耐药的 EGFR突变的肺癌细胞系中，AXL受体酪氨酸激酶的水平显著增高，靶向AXL可使部分对酪氨酸激酶抑制剂耐受的肿瘤重新获得敏感性。
基因突变能使EGFR 信号通路下游分子异常激活而导致耐药现象的产生。例如PI3K/Akt/mTOR信号通路分子激活性突变能使细胞对HER2抑制剂产生耐药。
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