根据2期APPLE试验（NCT02856893）的最终OS分析数据，奥希替尼（Tagrisso）的前期治疗降低了脑无进展生存期（PFS）的风险，但与吉非替尼（Iressa）序贯治疗相比，奥希替尼（Iressa）随后使用奥希替尼的预治疗提供了相当的总生存期（OS）益处。

在 2023 年欧洲肺癌大会上公布的研究结果显示，在中位随访 50 个月时，接受前期奥希替尼治疗的可评估患者（组 A;n = 53）的中位 OS 尚未达到（NR;95% CI，NR-NR），而吉非替尼治疗后奥希替尼治疗的患者为 42.8 个月（95% CI，28.58-NR）（组 B 和 C;n = 103;人力资源，1.01;90% 置信区间，0.61-1.68）。A组患者的18个月OS率为84.4%（95%CI，70.1%-92.3%），而B/C组患者的OS率为82.3%（95%CI，72.7%-88.7%）。

在B/C组的患者中，其肿瘤携带由循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到EGFR T790M突变，并因分子进展而改用奥希替尼（n = 8），中位OS为NR，而B/C组患者的中位OS为42.84个月（95%CI，28.58-NR），根据RECIST v1.1标准（n = 58）经历了放射学进行性疾病后改变了治疗。

此外，A组患者的中位脑PFS为34.3个月（95%CI，26.94-NR），而B/C组患者的中位脑PFS为22.3个月（95%CI，18.56-28.8）（HR，0.54;90%CI，0.34-0.86）。A组18个月脑PFS率为82.2%（95%CI，67.6%-90.7%），B/C组为63.5%（95%CI，52.4%-72.6%）。

以前，EGFR突变晚期NSCLC患者在EGFR TKI一线治疗后进展，治疗选择有限;然而，获得性EGFR外显子20 T790M突变被确定为EGFR TKI治疗后的耐药机制，这种机制发生在高达60%的肿瘤中。根据Remon的说法，这一发现改变了这一人群的治疗格局。

“在疾病进行时进行组织活检以寻找这种耐药机制并不总是可行的，”Remon说。“据报道，液体活检可能是基线和进展时基因组分析的替代方案。

APPLE 试验的目的之一是评估通过 ctDNA 连续监测 EGFR T790M 状态是否可行，以识别根据 RECIST v1.1 标准在放射学进展之前早期切换到奥希替尼可能受益的患者。

先前发表在《肿瘤学年鉴》上的数据显示，ctDNA鉴定出B组17%的患者以EGFR T790M突变的形式经历了分子进展。2B组使用奥希替尼的18个月PFS率为67.2%（84%CI，56.4%-75.9%），C组为53.5%（84%CI，42.3%-63.5%），达到了试验的主要终点。B组的中位PFS为22.0个月，C组为20.2个月。

APPLE 试验招募了携带 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变且先前未接受过 EGFR TKI 治疗的晚期 NSCLC 患者。1患者还需要具有0至2的ECOG体能状态。那些有稳定脑转移瘤的人被允许参加，如果他们没有接受类固醇。

患者以1：1：1的方式随机分配到3个治疗组。A组的患者每天服用80mg奥希替尼，直到根据RECIST v1.1标准进行性疾病。B组患者每天接受250mg吉非替尼，直到中央ctDNA检测显示获得性EGFR T790M突变或出现进展性疾病;然后每天用80mg奥希替尼治疗，直到疾病进展。C组患者每天服用250毫克吉非替尼，直到疾病进展;随后，他们每天接受80mg奥希替尼，直到疾病进展。

分层因素包括EGFR突变亚型（外显子19缺失与外显子21 L858R）、脑转移（存在与不存在）和基线时的EGFR T790M突变状态（阳性与阴性）。

尽管每4周对所有参加试验的患者进行一次液体活检，但结果仅用作B组做出治疗决策的预测。

A组所有患者的中位年龄为68岁（范围，46-87），而B/C组患者的中位年龄为65岁（范围，31-89）。A组和B/C组的大多数患者是女性（分别为56.6%和69.9%），高加索人（75%和78%），有EGFR外显子19缺失（66%和64%），并且从不吸烟（66%和65%）。0%的A组患者的世界卫生组织（WHO）表现状态为57，1%的患者的WHO表现状态为48;B/C的比率分别为49%和<>%。

基于靶病变的中位肿瘤体积在A组和B / C组中分别为52 mm和51 mm。A组和B/C组分别有29%和<>%的患者患有脑转移瘤。

A组（n=20）患者进展的后续治疗包括化疗（50%）、放疗（15%）、改用奥希替尼（15%）和靶向治疗（15%）。在随后接受靶向治疗的3例患者中，方案包括吉非替尼、厄洛替尼（Tarceva）和奥希替尼加沃利替尼。B/C组进展的患者的后续治疗（n = 81）包括改用奥希替尼（82%），靶向治疗（10%）和研究外的奥希替尼（6%）。B/C组的靶向治疗方案包括吉非替尼（n = 2）、厄洛替尼（n = 5）和阿法替尼（Gilotrif;n = 1）。

其他数据显示，在A组接受治疗的患者的中位PFS为19.5个月（95%CI，14.42-26.97），而接受B/C组治疗的患者为21.39个月（95%CI，18.43-30.82）（HR，0.87;90%CI，0.60-1.26）。A组和B/C组的18个月PFS率分别为51%（95%CI，35.8%-64.5%）和61%（95%CI，49.6%-69.8%）。

在对 EGFR 突变和 PFS 的 ctDNA 清除率的探索性分析中，在 4 周 （n = 25） 时没有突变的 A 组患者的中位 PFS 为 16.6 个月（95% CI，12.3-26.1），而 A 组患者在此时间点在 ctDNA 中检测到 EGFR 突变的患者的中位 PFS 为 9.1 个月（n = 95）。在B/C组中，第1周（n = 2）未检测到ctDNA突变的患者的中位PFS为14.6个月（9%CI，10.6-95.9），而检测到突变的患者为0.12个月（9%CI，4.44-5.0）（n = 95）。

在第8周，A组未检测到ctDNA突变（n = 27）的中位PFS为19.8个月（95%CI，10.7-不可估计[NE]），而A组中具有可检测突变（n = 13）的患者为0.95个月（4%CI，6.5-NE）。在B/C组中，在第10周检测到无突变（n = 1）和突变（n = 95）的患者的中位PFS分别为9.0个月（12%CI，6.3-6.95）和2.3个月（18%CI，4.44-9.8）。

关于接受奥希替尼治疗的A组（n = 53）和B/C组（n = 71）的安全性，分别有98.1%和90.1%的患者经历了至少1种任何级别的不良反应（AE）。A组和B/C组的3级或更高AE率分别为39.6%和28.2%。此外，任何级别的治疗相关不良事件 （TRAEs） 发生在 A 组 86.8% 的患者和 60.6% 的 B/C 组患者中;3级或以上的TRAE的比率分别为7.5%和7.0%。

A组和B/C组最常见的任何级别TRAE分别为腹泻（39.6%对23.9%）、皮肤干燥（37.7%对12.7%）和痤疮样皮疹（20.8%对9.9%）。A组7.5%的患者需要减少剂量，B/C组有7.0%的患者需要减少剂量。