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奥西替尼做为EGFR-TKI三代治疗的耐药突变防线，但因自身是靶向药，也是有耐药的可能。所以跟随绘佳健康来一起看看它的耐药机制是什么。

获得性耐药的EGFR突变

首次AZD9291人体内Ⅰ/Ⅱ期试验发现平均用药9.6个月后出现疾病进展，即耐药产生。AZD9291获得性耐药的三种机制( T790M+ /C797S + ，T790M+ /C797S －和T790M－ /C797S－)，最常见的是EGFR20号外显子EGFR  C797S突变。有研究发现，如果在T790M突变的野生型细胞中发生了C797S突变，细胞将对第三代TKI 耐药但却对第一代TKI敏感。这意味着9291耐药，可以换用吉非替尼或者厄洛替尼。

获得性耐药的非EGFR突变

其中NRAS突变和NＲAS /KＲAS 放大激活ＲAS-MAPK是一种常见的对AZD9291 产生耐药的机制。针对这种突变，MEK抑制剂( 司美替尼)用于AZD9291耐药细胞株能延缓耐药的发生。司美替尼和AZD9291联合使用，显著延缓了耐药的产生，还可以让耐药的肿瘤缩小。另一个MEK抑制剂(曲美替尼) 与AZD9291合用，也能阻碍了获得性耐药的进展。

其他耐药机制

HER2和MET扩增也是AZD929产生耐药的机制，在产生耐药的同时T790M突变也消失。最近也有报道,BRAF V600E基因突变是产生AZD9291获得性耐药的机制之一。

Ercan等发现L718Q 突变也是AZD9291 耐药的机制之一。此外，AZD9291与传统抗癌药物的联合治疗可能有利于多药耐药的肿瘤患者。

非小细胞肺癌转化为小细胞癌

临床报道了两例个案，两个患者在发现T790M突变以后，使用AZD9291，分别在用药后的14个月和18个月发生耐药，随后病理检测，提示小细胞癌。

所以在临床上用AZD9291的患者，若疾病发生快速进展有必要再次病检，也可考虑联合化疗治疗。

绘佳健康表示，奥西替尼现阶段的应用越来越多，有针对性的应用也是必要的，如何治疗能够让患者自身得到更大获益，需要根据患者个人情况，遵循医嘱用药。

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