预计两项大型临床试验的结果将改变许多新诊断的晚期肾癌患者的初始治疗方案。

在这两项研究中，联合治疗包括一种称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法和靶向治疗阿西替尼（Inlyta），导致晚期肾癌患者的治疗效果优于单用舒尼替尼（Sutent）治疗，首先是标准治疗 - 治疗。

上个月在旧金山举行的美国临床肿瘤学泌尿生殖系统癌症研讨会（GU ASCO）上报告了两项3期试验的结果，同时发表在新英格兰医学杂志（NEJM）上。

美国食品和药物管理局（FDA）已批准一种免疫治疗组合作为晚期肾癌患者的初始或一线治疗。并且，根据这些新数据，该疾病的几位专家表示，这些患者可能会获得进一步的批准。

“有很多令人兴奋的数据。治疗领域正在迅速发生变化，“Beth Israel Deaconess医学中心肿瘤内科主任David McDermott说，他参与了肾癌免疫治疗研究。

不断发展的晚期肾细胞癌治疗策略

在过去的12年里，转移性肾细胞癌的治疗“已经彻底改变了两次，”法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的Bernard Escudier博士在NEJM的两篇论文中写道。

随着靶向治疗的出现，十多年前发生了第一次重大变化。舒尼替尼和后来的阿西替尼和类似药物被开发出来，可阻断一种称为血管内皮生长因子受体（VEGFR）的蛋白质，该蛋白质在肾癌中起重要作用。

这些靶向治疗显示出比一线治疗干扰素α更有效，干扰素α仅在少数患者中起作用且具有严重的副作用。

Escudier博士写道，2015年出现了第二次重大变化，当免疫检查点抑制剂nivolumab（Opdivo）显示对晚期肾癌患者有效时，这些患者在初始治疗后进展良好，在成为这些患者的标准护理后不久耐心。

2018年，FDA批准了两种免疫检查点抑制剂nivolumab和ipilimumab（Yervoy）的组合作为该疾病的初始治疗方法，此前一项大型临床试验表明，与使用舒尼替尼治疗的患者相比，该方法可以提高生存率。

结合靶向治疗和免疫疗法

新的试验采用了不同的方法，结合了两种策略 - 一种VEGFR抑制剂（阿西替尼）和一种免疫检查点抑制剂 - 它们可以有效地治疗肾癌。

这些研究使用了不同的免疫治疗剂，但在其他方面非常相似两项试验均招募了800多名患有先前未治疗的晚期透明细胞肾细胞癌的患者。

一项主要由辉瑞公司资助的研究测试了免疫检查点抑制剂avelumab（Bavencio）与阿西替尼的组合，并显示与使用舒尼替尼治疗的患者相比，使用该组合治疗的患者在没有疾病恶化（无进展生存期）的情况下寿命更长。

第二项研究主要由默克公司资助，测试了免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda）和阿西替尼，与舒尼替尼相比，参与者整体生存期（总生存期）以及无进展生存期显着改善。

Avelumab-axitinib研究的资深作者Dana-Farber癌症研究所的医学博士ToniChoueiri解释说，“我们基于axitinib在肾癌中起作用的事实建立了这种组合，而avelumab属于一类药剂，也致力于肾癌。所以你把两种有效的药物汇集起来。“

早些时候，小型的研究表明，阿西替尼可以与avelumab或pembrolizumab联合使用，均为全剂量，而不会在肝脏中引起不可接受的毒性水平。相比之下，将舒尼替尼与免疫检查点抑制剂联合使用可引起严重的副作用，Choueiri博士说。

对于pembrolizumab-axitinib研究的首席研究员，克利夫兰诊所的Brian Rini博士解释说，Axitinib比舒尼替尼更具特异性地靶向VEGFR。“尼西替尼更有效，耐受性更好，是一个更好的组合伙伴，”里尼博士说。

但McDermott博士表示，治疗晚期肾癌的一些“迄今为止最令人印象深刻的数据”来自pembrolizumab-axitinib研究。在所有关键[患者]组中，pembrolizumab和阿西替尼的组合“广泛表现出舒尼替尼，”伦敦Barts癌症研究所的研究调查员Thomas Powles博士在ASCO会议上对研究结果进行了介绍。在接近13个月的中位随访时，接受pembrolizumab和阿西替尼治疗的患者中约有90％仍然存活，而使用舒尼替尼治疗的患者中有78％仍然存活。

在试验中测试avelumab与阿西替尼相比，接受药物联合治疗的患者中位无进展生存期（13.8个月对8.4个月）更长，与接受舒尼替尼治疗的患者相比，肿瘤缩小（客观反应）的可能性更大。在发表时，患者随访时间不足以确定总体生存率是否有所改善。

“今年我们将评估整体生存率，”Choueiri博士说。

两项研究的研究人员表示，两项研究中患者的随访将继续监测生存率和长期副作用。两项试验中所有治疗组的副作用发生率均较高，高血压和腹泻是最常见的副作用。

转移性肾癌治疗展望

McDermott博士说，联合治疗“基本上被证明”优于单独使用VEGFR抑制作为一线治疗。他补充说，联合治疗有明显的好处，虽然它们更昂贵并且会引起更多的副作用。

Rini博士说，至于哪种组合治疗最适合哪些患者，目前尚不清楚。 “有一些细微之处。我们还不知道正确的答案，“里尼博士说。 “我们希望在未来几年内解决这个问题。”

“我们现在将三种联合疗法定位为一线治疗，”纪念斯隆凯特琳癌症中心的Robert Motzer博士说，他是avelumab-axitinib研究的首席研究员。假设这些新组合获得FDA批准，他预计诸如生活质量，安全性和经历完全反应的患者比例等因素将影响使用哪种治疗方法。

Motzer博士指出，在舒尼替尼等药物出现之前，肾癌的预后较差，中位总生存期不到一年。使用VEGFR抑制剂，中位生存期改善至约30个月。

他说，现在免疫疗法有助于将生存期延长至3年以上。

他解释说，治疗将继续按顺序进行，因为现有的治疗方法最终会停止治疗大多数晚期肾癌患者及其疾病进展。

Motzer博士说，除了研究不同的治疗顺序外，研究人员还在研究是否可以识别肿瘤或生物标志物的特征，这些特征可以帮助预测哪种疗法可能在不同的个体中更好地起作用。

“最终，对患者最重要的是这些新方法对长期生存的影响。有多少患者有缓解？有没有患者真正治愈了他们的肾癌？“麦克德莫特博士说。“这需要一些时间来解决这些问题。”

他指出，一些新的晚期肾癌治疗方法也被用于辅助治疗，这些患者被诊断为可以通过手术治疗的晚期疾病患者，特别是那些患有III期疾病的患者。

McDermott博士说，辅助试验目前正在招募患者，他鼓励医生和患者考虑加入现有的试验。

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