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ALK终极奥义——三代TKI劳拉替尼

时间:2019-05-30

标签:  劳拉替尼

在ALK系列文章里面介绍了一代ALK抑制剂克唑替尼、二代艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼后,今天介绍下辉瑞研发的三代药物——劳拉替尼

商品名:LORBRENA

通用名:Lorlatinib(劳拉替尼)

厂家:辉瑞

规格:100mg*30片

服用剂量:整片吞服、每日一次、每次100mg

美国获批时间:2018年11月

获批适应症:FDA批准劳拉替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)


耐药机制


经过多年研究,在已知的发现中,总结出ALK耐药机制主要有两种,一种是非ALK依赖型,主要有旁路激活或者下游通路活化(如KRAS突变)和组织学类型转化(如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌);另一种是ALK依赖型,主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变,本文重点说明ALK激酶域突变,如下图所示为ALK一代、二代TIKs耐药后的激酶域突变类型。


对于一代、二代TKI的耐药突变频率分布可参考下图,可以看出G1202R的频率最高,其次有F1174L/C、L1196M、I1171T/N/S等。




药物机理


Lorlatinib是一种激酶抑制剂,靶点有ALK和ROS1,除此外还可以抑制TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK。


图注:劳拉替尼作用示意图


劳拉替尼对ALK激酶区域的多种的突变类型有显著的抑制作用,包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变,如下图所示,分别是两个分析中、各个二代TKI对不同突变类型的IC50分布图。


可以简单理解为IC50数值越小表示效果越明显


可以看出,劳拉替尼几乎可以克服所有单一的ALK突变耐药,但对部分组合突变的抑制效果要弱一些(IC50>100nM)。


临床试验


B7461001是一项非随机性、剂量变化、活性估计、多组、多中心临床试验,招募215名既往接受过≥1种ALK抑制剂治疗过的ALK阳性转移性非小细胞肺癌NSCLC患者,根据实体瘤反应评估标砖RECIST1.1版、患者需要至少有1例可测量靶病变的转移性疾病,ECOG状态0-2,通过荧光原位杂交FISH测定或免疫组织化学IHC测定肿瘤组织中的ALK基因重排,如下图所示。


所有患者中,女性占比59%,白人占比51%,亚裔占比34%,中位年龄是53岁(29-85岁)、≥65的比例18%,经ICR评估的脑转的患者比例为69%、其中60%接受过脑补放疗、89人有ICR可测量的疾病。接受劳拉替尼100mg口服、每日一次的治疗后,主要试验结果是总体客观缓解率ORR、颅内ORR,其他结果为缓解持续时间DOR和颅内DOR。


如上图所示,试验结果显示,ORR为48%(95%CI,42,55)、其中完全缓解率CR为4%、部分缓解率PR为44%,中位缓解持续时间mDOR为12.5个月(95%CI,8.4,23.7)。



89位脑转患者的效果如上表所示,颅内ORR为60%(95%CI,49,70)、其中完全缓解率CR为21%、部分缓解率PR为38%,中位缓解持续时间mDOR为19.5个月(95%CI,12.4,未到达)。


不良反应


在B7461001研究的295名患者中,劳拉替尼常见的不良反应有:水肿(57%)、周围神经病变(47%)、认知效应、呼吸困难(27%)、疲劳(26%)、体重增加(24%)、情绪效应、关节痛(23%)、腹泻(22%)……

劳拉替尼常见的3~4级不良反应有:呼吸困难(5.4%)、体重增加(4.4%)、水肿(3.1%)、周围神经病变(2.7%)、认知效应(2.0%)、情绪效应(1.7%)、呕吐(1%)……


另外,随附1-3代ALK-TKIs的不良反应对比表,可以看出整体来讲,各个TKI的不良反应集中在胃肠道,相对来讲、艾乐替尼和劳拉替尼的胃肠道不良反应比例较小,克唑替尼、色瑞替尼与布加替尼比例较大。


图注:1-3代ALK-TKIs不良反应汇总表

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对于一代、二代TKI的耐药突变频率分布可参考下图,可以看出G1202R的频率最高,其次有F1174L/C、L1196M、I1171T/N/S等。




药物机理


Lorlatinib是一种激酶抑制剂,靶点有ALK和ROS1,除此外还可以抑制TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK。


图注:劳拉替尼作用示意图


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如上图所示,试验结果显示,ORR为48%(95%CI,42,55)、其中完全缓解率CR为4%、部分缓解率PR为44%,中位缓解持续时间mDOR为12.5个月(95%CI,8.4,23.7)。



89位脑转患者的效果如上表所示,颅内ORR为60%(95%CI,49,70)、其中完全缓解率CR为21%、部分缓解率PR为38%,中位缓解持续时间mDOR为19.5个月(95%CI,12.4,未到达)。


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另外,随附1-3代ALK-TKIs的不良反应对比表,可以看出整体来讲,各个TKI的不良反应集中在胃肠道,相对来讲、艾乐替尼和劳拉替尼的胃肠道不良反应比例较小,克唑替尼、色瑞替尼与布加替尼比例较大。


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