PD-1/PD-L1单抗尽管疗效稳定和持久，但依然会发生耐药。

1.PD-1/PD-L1单抗耐药有哪几类？

根据耐药的原因，PD-1/PD-L1单抗的耐药可以分为原发性耐药（primary resistance）、继发性耐药 （acquired resistance）和适应性免疫耐药（adaptive immune resistance）[1]。

 原发性耐药 

原发性耐药是指，尽管肿瘤微环境中能够检测到PD-L1以及T细胞，但PD-1/PD-L1单抗用药后，完全没起效，疗效评价时肿瘤没有缩小或消失。

 继发性耐药 

继发性耐药，也称为获得性耐药。发生这类耐药的肿瘤微环境中有PD-L1及T细胞，在PD-1/PD-L1单抗治疗初期是有效的，但在未停药的情况下，肿瘤却重新增大或是出现了新的病灶。发生这种情况后，继续使用PD-1/PD-L1单抗通常是无效的。

在继发性耐药中，有一种非常特殊的情况，即肿瘤加速进展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要表现为：① 肿瘤生长速度超过治疗前的两倍；② 肿瘤体积增大超过了50%；③ 从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月[2]。HPD是一种比较危险的情况，严重时甚至可能导致患者死亡，需要警惕。

 适应性耐药 

适应性耐药指的是肿瘤细胞通过适应性变化，实现了免疫逃逸。可能发生的变化包括靶点缺失、HLA表达缺失、抗原突变等。在临床上，可能表现为原发性耐药、继发性耐药或混合耐药。

2.PD-1/PD-L1单抗耐药原因有哪些？

针对PD-1/PD-L1单抗耐药机制的研究，目前集中在以下3个阶段：① 免疫启动阶段，② 免疫效应阶段，和③ 免疫记忆阶段。研究已发现与PD-1/PD-L1单抗耐药相关的基因突变包括：

1

TIM-3：全称为T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3，突变后的作用相当于设置了一个“路障”，阻止免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤[3]；

2

JAK2：这个基因一旦突变，相当于给免疫细胞戴上“眼罩”，把免疫系统变成“睁眼瞎”，帮助癌细胞躲过免疫系统的检测[4]；

3

β2MG：这一基因突变能导致HLA的缺失，HLA的多样性减少，导致部分新抗原不能呈递到细胞表面，导致耐药[4]。

4

其他：Cdk4、Ccnd1、CARD11和Mtor等基因突变，也被推测可能与耐药相关[5]。

3.面对PD-1/PD-L1单抗耐药，
可以怎么办？

PD-1/PD-L1单抗作为一种新兴的治疗，临床上，医生面对耐药时，做过诸多尝试，包括继续PD-1/PD-L1单抗治疗、联合其他治疗（免疫治疗、靶向治疗、化疗、放疗等）、停止PD-1/PD-L1单抗更换为其他药物等，这些治疗的有效率盘点如下。

 不换药继续治疗  

FDA专家组对8项黑色素瘤临床试验进行回顾性分析后发现，治疗中，在PD-1/PD-L1单抗耐药后，不停药继续使用PD-1/PD-L1单抗患者，客观缓解率（ORR）仍有19%，中位生存期超过2年。而在耐药后停药，不再使用任何治疗的患者，中位生存期不到1年[6]。

 换另一个PD-1/PD-L1 单抗  

美国梅奥诊所的数据显示，70例帕博利珠单抗耐药的恶性黑色素瘤患者中，有22例改用纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合Ipilimumab后，疾病再次缓解，疾病控制率达到45%[7]。在PD-1单抗耐药后，换成PD-L1单抗治疗仍需被讨论。

 联合化疗 

分析Keynote 042研究中，PD-1单抗治疗肺癌患者的总生存（OS）曲线（图1）可以发现，单用帕博利珠单抗的患者在头几个月生存率并未优于化疗，推测可能有超进展或其他耐药的发生[8]。但在Keynote 189研究中，帕博利珠单抗联合化疗治疗，却没有这个现象[9]。这也提示PD-1/PD-L1单抗联合化疗可能有助于延缓PD-1/PD-L1单抗耐药的发生。

图1 Keynote 042研究的总生存曲线

 联合免疫靶向治疗 

在早期研究中，对PD-1单抗耐药的恶性黑色素瘤患者，使用纳武利尤单抗＋CTLA-4单抗（Ipilimumab）治疗后，ORR在29%~47%[6]。除了CTLA-4单抗，PD-1/PD-L1单抗联合LAG-3抗体（BMS-986016）、CPI-444、ALT-803、CMP-001、TIL（一种细胞治疗）等，均在研究中被证实有治疗活性[6]。因此，PD-1/PD-L1单抗联合其他新型免疫靶向治疗，也可能是可行的耐药应对策略。

 换药 

目前，针对PD-1/PD-L1单抗耐药突变TIM-3和JAK2抑制剂均有临床试验在开展，但尚未应用到临床。

4.小结

综上，和其他药物一样，PD-1/PD-L1单抗也难免耐药，然而即便发生了耐药，持续原治疗仍可使一部分患者继续缓解；更为有效地应对方式，是将PD-1/PD-L1单抗与化疗或其他免疫靶向药物联合，更换另一种PD-1/PD-L1单抗也可以作为耐药后的选择。

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