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阿来替尼研发之旅 | 走近ALK通路的桃花源

时间:2019-08-02

第一代ALK-TKI带来疗效突破,但瓶颈依在


20世纪90年代,在苏根(Sugen)生物技术公司供职的崔景荣博士工作团队通过筛选的方式获得c-MET激酶抑制剂SU11274,这便是第一代ALK抑制剂克唑替尼的起点,进一步通过结构改造,更高活性的PHA-665752被获取,可惜其个头太大,成药性非常差,最后通过不懈努力,克唑替尼被研制成功[3,4]。崔博士团队测试了200多种蛋白激酶,发现克唑替尼除了c-MET之外,对ALK和ROS这两种蛋白激酶也有抑制作用,所以,崔博士说“克唑替尼对于ALK阳性患者是一次偶然、一次美丽的邂逅”。


第二代ALK-TKI阿来替尼专为ALK通路设计,精准研发让患者获益更大


阿来替尼是第二代ALK-TKI,在研发之初,从化合物库中进行高通量酪氨酸激酶抑制剂的筛选,得到先导化合物,通过重塑3D结构进一步的优化,提高阿来替尼与ALK-TKI结构域的结合力与选择性。阿来替尼专为ALK通路设计,且IC50更低,抑瘤能力更强[8]。与克唑替尼相比,阿来替尼对ALK激酶抑制效力更强。正如崔景荣博士所说:第二代ALK抑制剂的研发时间节点和克唑替尼相近,是专门为ALK通路寻找更好的抑制剂。


但对于靶向治疗,耐药是不得不面对是瓶颈,在阿来替尼的研发之中,通过筛选优化,最终获得独特的化学支架(一种苯并[b]咔唑衍生物),其与ALK激酶结构域的结合方式显著的区别于克唑替尼,能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力。


那么阿来替尼又能否有效控制脑转移呢?答案是肯定的。人血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)使大脑在吸收外界物质时十分严谨,一些大脑必须的糖类、氨基酸类等分子选择性穿越血脑屏障到达脑细胞,从而有利于维持CNS的机能活动,保证脑的内环境高度稳定,同时阻止毒素等的侵入,消除脑内产生的毒性代谢产物。


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