多发性骨髓瘤须与下列疾病鉴别：
1.多发性骨髓瘤以外的其他浆细胞病
（1）巨球蛋白血症：因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM，无骨质破坏。
（2）意义未明的单株免疫球蛋白血症：单株免疫球蛋白一般少于10g/L，且历经数年而无变化，即无骨骼病变，骨髓中浆细胞不增多。血清β2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。
（3）继发性单株免疫球蛋白增多症：偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等，这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
（4）重链病：免疫电泳发现α、γ或μ重链。
（5）原发性淀粉样变性：病理组织学检查时刚果红染色阳性。
2.反应性浆细胞增多症
可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。
3.引起骨痛和骨质破坏的疾病
如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。
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