首页   多个免疫检查点抑制剂的联合治疗目前临床治疗证据不足

多个免疫检查点抑制剂的联合治疗目前临床治疗证据不足

时间:2019-07-05

多个免疫检查点的联合阻断能在个体化治疗中进一步提升抗肿瘤效应,其中研究最多的是CTLA-4与PD-1阻断剂的联合使用。CTLA-4与PD-1能通过不同的信号通路来抑制T细胞抗肿瘤过程的不同方面:CTLA-4能阻断T细胞的共刺激信号,从而抑制淋巴结中T细胞的扩增与激活;而PD-1/PD-L1的结合则使T细胞丧失抗肿瘤作用,即产生免疫耐受(immunetolerance)。


CTLA-4与PD-1阻断抗体的联合应用,能在免疫起始阶段及免疫效应阶段充分释放T细胞的杀伤功能,避免“肿瘤逃逸”现象。


Checkmate-012研究显示,在ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗中,nivolumab联合ipilimumab的疗效优于nivolumab单药治疗,该联合疗法可使PD-L1表达阳性的患者与阴性的患者均获益,仅6.5%的患者因药物相关的不良反应停止治疗。


值得注意的是,免疫抑制剂双药治疗在NSCLC患者中的耐受剂量不高,尽管ipilimumab3mg/kg的剂量在黑色素瘤患者中反应良好,但在研究早期,35%的患者因无法耐受药物不良反应而停止用药,故Checkmate-012研究最终推荐nivolumab3mg/kg2周/次联合ipilimumab1mg/kg6周/次作为治疗剂量。


在二线治疗上,Keynote-021试验研究pembrolizumab联合ipilimumab用于非初治的晚期NSCLC患者,早期数据显示,双药联合治疗下的疾病稳定(SD)率达40%,ORR为24%,3~5级疾病相关不良反应发生率为24%,其中最常见的不良反应为肺炎与腹泻(发生率分别为8%和6%),该临床研究尚在进行中。


一项durvalumab联合替西利姆单抗(tremelimumab)治疗的ⅠB期临床试验显示,联合治疗的总体客观反应率达17.5%,治疗相关的严重不良反应发生率为36%,其中3%的患者分别出现重症肌无力、神经肌肉接头综合征和心包积液这些严重并发症而死亡,相关组合的一线治疗研究,如NEPTUNE与MYSTIC研究,将比较联合免疫治疗与标准化疗的疗效与安全性,目前仍在进行中。


现有的数据结果显示,双免疫检查点抑制剂的联合治疗,能弥补单药治疗下客观反应率的不足,但同时也增加治疗相关不良反应的风险。然而,目前双免疫抑制剂联合治疗的临床依据不足,多数现有数据来自于Ⅰ期临床研究,最终该联合治疗是否有其临床应用价值,将取决于后续的生存率数据。


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多个免疫检查点抑制剂的联合治疗目前临床治疗证据不足

发布时间:2019-07-05

多个免疫检查点的联合阻断能在个体化治疗中进一步提升抗肿瘤效应,其中研究最多的是CTLA-4与PD-1阻断剂的联合使用。CTLA-4与PD-1能通过不同的信号通路来抑制T细胞抗肿瘤过程的不同方面:CTLA-4能阻断T细胞的共刺激信号,从而抑制淋巴结中T细胞的扩增与激活;而PD-1/PD-L1的结合则使T细胞丧失抗肿瘤作用,即产生免疫耐受(immunetolerance)。


CTLA-4与PD-1阻断抗体的联合应用,能在免疫起始阶段及免疫效应阶段充分释放T细胞的杀伤功能,避免“肿瘤逃逸”现象。


Checkmate-012研究显示,在ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗中,nivolumab联合ipilimumab的疗效优于nivolumab单药治疗,该联合疗法可使PD-L1表达阳性的患者与阴性的患者均获益,仅6.5%的患者因药物相关的不良反应停止治疗。


值得注意的是,免疫抑制剂双药治疗在NSCLC患者中的耐受剂量不高,尽管ipilimumab3mg/kg的剂量在黑色素瘤患者中反应良好,但在研究早期,35%的患者因无法耐受药物不良反应而停止用药,故Checkmate-012研究最终推荐nivolumab3mg/kg2周/次联合ipilimumab1mg/kg6周/次作为治疗剂量。


在二线治疗上,Keynote-021试验研究pembrolizumab联合ipilimumab用于非初治的晚期NSCLC患者,早期数据显示,双药联合治疗下的疾病稳定(SD)率达40%,ORR为24%,3~5级疾病相关不良反应发生率为24%,其中最常见的不良反应为肺炎与腹泻(发生率分别为8%和6%),该临床研究尚在进行中。


一项durvalumab联合替西利姆单抗(tremelimumab)治疗的ⅠB期临床试验显示,联合治疗的总体客观反应率达17.5%,治疗相关的严重不良反应发生率为36%,其中3%的患者分别出现重症肌无力、神经肌肉接头综合征和心包积液这些严重并发症而死亡,相关组合的一线治疗研究,如NEPTUNE与MYSTIC研究,将比较联合免疫治疗与标准化疗的疗效与安全性,目前仍在进行中。


现有的数据结果显示,双免疫检查点抑制剂的联合治疗,能弥补单药治疗下客观反应率的不足,但同时也增加治疗相关不良反应的风险。然而,目前双免疫抑制剂联合治疗的临床依据不足,多数现有数据来自于Ⅰ期临床研究,最终该联合治疗是否有其临床应用价值,将取决于后续的生存率数据。


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