TMB、新抗原、肿瘤浸润淋巴细胞在免疫治疗中的作用体现有哪些？

TMB是肿瘤携带的突变量的量度，具有大量突变的肿瘤更可能产生异常蛋白质或新抗原，而新抗原与T细胞活化的增加有关。理论上，患者TMB越高，肿瘤免疫原性越强，从免疫治疗中获益可能越多。研究发现，黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃肠道肿瘤TMB较高。　　

2017年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项回顾性研究发现，在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的27个瘤种患者中，ORR与TMB水平成呈正相关。

2018年，前瞻性设计的Checkmate-227研究结果表明，相对传统化疗，高TMB患者（≥10mut/Mb）使用nivolumab联合ipilimumab的ORR明显增加（42.6%vs26.9%），中位PFS显著延长。

因为组织学标本来源于单点活检，而血液标本含有较多循环DNA。而bTMB>0.5%仅有单核苷酸多态性（SNP），但是组织TMB（tTMB）>0.5%还包含单核苷酸融合、插入、删失等变化。有关TMB的检测方法、cut-off值等问题的答案尚待进一步探索。　

理论上，只有少数突变会产生新抗原从而被抗原递呈细胞识别，且目前新抗原主要基于生物信息学预测。Luksza等最近发现新抗原的Fitness模型（同时包含MHC分子和T细胞识别信号信息）可以很好地预测免疫治疗的效果。

肿瘤浸润淋巴细胞是进入肿瘤微环境介导抗肿瘤免疫反应的免疫细胞，如细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞。

根据免疫细胞浸润情况，肿瘤可被分为不同的类型，TIL的水平与免疫微环境的炎症程度密切相关。TIL可通过免疫组织化学、流式细胞术、微滴式数字PCR等手段进行检测。

目前，关于TIL作为免疫治疗预测性生物标志物的研究正在开展中。在黑色素瘤中回顾性研究PD-1抑制剂疗效和TIL的相关性，通过免疫组织化学方法检测患者肿瘤组织中TIL水平，发现CD8+TIL数量与PD-1抑制剂的疗效具有相关性，但CD4+TIL数量与PD-1抑制剂的疗效未见相关性。

Teng等的研究根据TIL和PD-L1表达情况将肿瘤分为4类：TypeⅠ为TIL+PD-L1+，TypeⅡ为TIL+PD-L1-，TypeⅢ为TIL-PD-L1+，TypeⅣ为TIL-PD-L1-。基于初步研究发现TypeⅠ型更易于从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，但需更多研究数据支持。