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免疫治疗的耐药机制之原发性耐药

时间:2019-07-05

随着PD-1/PD-L1抑制剂越来越多地被批准用于临床,随之而来的就是耐药问题,这包括原发耐药和获得性耐药。肿瘤免疫治疗耐药与靶向治疗/化疗耐药相比有其独有的特征,最直接的原因是T细胞缺乏识别。


Sharma等总结了导致原发性或适应性耐药的内在因素,包括缺乏抗原突变、肿瘤抗原表达缺失、HLA表达缺失、抗原加工机制改变、信号通路的改变(MAPK、PI3K、WNT和IFN)和组成性PD-L1表达改变;


与获得性耐药相关的内在因素包括靶抗原的丧失、HLA、干扰素信号转导的改变以及T细胞功能的丧失,而肿瘤微环境的改变包括CTLA4、PD1和其他免疫检查点,T细胞衰竭和表型改变,免疫抑制细胞群(Treg、MDSC和2型巨噬细胞),以及肿瘤微环境中的细胞因子和代谢物释放[CSF-1、色氨酸代谢物、转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGFβ)和腺苷]。


PTEN可抑制PI3K通路,后者在肿瘤增殖和存活等一些关键细胞加工处理过程中起到调节作用,PTEN基因的缺失可以增加多种瘤种PI3KAKT通路的活性。有研究发现,在30%的黑色素瘤患者中,PTEN基因的缺失和免疫检查点抑制剂的耐药有关。


癌症基因组图谱(TCGA)的黑色素瘤数据库中,PTEN基因缺失和IFN-γ基因表达的下降、颗粒酶B和CD8+T淋巴细胞浸润的减少显著相关。


与有T细胞炎性浸润的肿瘤相比,PTEN基因删除和突变在没有T细胞炎性浸润的肿瘤中发生频率更高。


有研究发现,导致原发性耐药的遗传变异与两个信号通路有关。第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素-γ的响应,涉及JAK1和JAK2编码基因的突变缺失。第二个通路的改变与CTL相关,具体涉及到的是β-2-微球蛋白(B2M)编码基因的突变。


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与获得性耐药相关的内在因素包括靶抗原的丧失、HLA、干扰素信号转导的改变以及T细胞功能的丧失,而肿瘤微环境的改变包括CTLA4、PD1和其他免疫检查点,T细胞衰竭和表型改变,免疫抑制细胞群(Treg、MDSC和2型巨噬细胞),以及肿瘤微环境中的细胞因子和代谢物释放[CSF-1、色氨酸代谢物、转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGFβ)和腺苷]。


PTEN可抑制PI3K通路,后者在肿瘤增殖和存活等一些关键细胞加工处理过程中起到调节作用,PTEN基因的缺失可以增加多种瘤种PI3KAKT通路的活性。有研究发现,在30%的黑色素瘤患者中,PTEN基因的缺失和免疫检查点抑制剂的耐药有关。


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与有T细胞炎性浸润的肿瘤相比,PTEN基因删除和突变在没有T细胞炎性浸润的肿瘤中发生频率更高。


有研究发现,导致原发性耐药的遗传变异与两个信号通路有关。第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素-γ的响应,涉及JAK1和JAK2编码基因的突变缺失。第二个通路的改变与CTL相关,具体涉及到的是β-2-微球蛋白(B2M)编码基因的突变。


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