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免疫治疗耐药之获得性耐药

Gettinger等利用14个ICI耐药肺癌样本的队列来研究编码HLAⅠ类抗原加工和表达机制(antigenprocessingmachinery,APM)组分或干扰素信号转导的基因改变是否介导免疫治疗获得性耐药,在队列中未检测到复发性突变或拷贝数变化。


但在一个病例中发现,B2M纯合性缺失可导致肿瘤中缺乏细胞表面HLAⅠ类表达。在从ICI耐药肿瘤建立的另外两个PDX中也发现了B2M的下调。


在肺癌小鼠模型中CRISPR介导的敲除B2M可导致对PD-1抑制剂耐药,证明了其在ICI耐药中的作用。这些结果表明,HLAⅠ类APM破坏可介导肺癌中ICI耐药。


Anagnostou等探索了NSCLC患者获得性耐药期间肿瘤新抗原的演变过程。在对匹配的耐药肿瘤的基因组变化进行分析后发现,导致耐药克隆中7~18个假定的突变相关新抗原发生了丢失。


由消除的新抗原产生的肽在自体T细胞培养物中引发克隆T细胞扩增,表明它们产生功能性免疫应答。


通过消除肿瘤亚克隆或通过缺失改变的染色体区域发生新抗原丢失,并且与T细胞受体克隆性的变化相关。


这些分析有助于对免疫检查点阻断期间突变图谱动态的深入了解,并且对靶向肿瘤新抗原的免疫疗法的发展具有意义。


这项工作首次表明,ICI获得性耐药可能与突变的动态演变相关联,其中一些突变可编码T细胞可识别的肿瘤新抗原。


Gettinger等评估了26例PD-1抑制剂获得性耐药(AR)患者。AR的中位发生时间为313d;2年OS率为70%。


20例(77%)患者发生淋巴结进展,包括11例仅淋巴结进展的患者。


23例(88%)患者的复发仅限于1个(54%)或2个(35%)部位。


14例(54%)患者继续进行PD-1抑制剂治疗。在疾病进展后,3例患者使用相同的PD-1抑制剂再次治疗,2例患者再次起效。


15例(58%)患者在发生AR后接受局部治疗,11例患者在局部治疗后继续使用PD-1抑制剂,这15例患者的2年OS率为92%。


以上结果提示患者在接受PD-1抑制剂治疗后发生耐药通常为局部进展,局部治疗可能在AR发生后发挥作用。


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通过消除肿瘤亚克隆或通过缺失改变的染色体区域发生新抗原丢失,并且与T细胞受体克隆性的变化相关。


这些分析有助于对免疫检查点阻断期间突变图谱动态的深入了解,并且对靶向肿瘤新抗原的免疫疗法的发展具有意义。


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23例(88%)患者的复发仅限于1个(54%)或2个(35%)部位。


14例(54%)患者继续进行PD-1抑制剂治疗。在疾病进展后,3例患者使用相同的PD-1抑制剂再次治疗,2例患者再次起效。


15例(58%)患者在发生AR后接受局部治疗,11例患者在局部治疗后继续使用PD-1抑制剂,这15例患者的2年OS率为92%。


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